Genetik Sorunlar
sebepleri ve tedavileri.
Kadın infertilitesinde önemli yer tutan genetik bozuklukların başında Turner Sendromu, Frajil X Sendromu ve translokasyonlar gelmektedir.
Turner Sendromu:
Kadında bir X kromozomunun yokluğu (45, X0) ya da yapısal bozukluğu nedeniyle ortaya çıkan ve 2500 kız çocukta 1 ortaya çıkan genetik bir hastalıktır. Hastaların yaklaşık %5’inde Y kromozomu da bulunabilir.
Kısa boy, yele boyun, düşük saç çizgisi, büyüme geriliği, ergenliğe girmede gecikme, adet görmeme, fibröz bant şeklinde yumurtalıklar sık karşılaşılan önemli belirtilerdir. Hastaların yaklaşık yarısında kalp-damar hastalıkları, işitme kaybı ve görme sorunları bulunur.
Genellikle yumurtalık fonksiyonunun erken kaybı söz konusudur. Bu tip hastalar Tüp Bebek yöntemiyle oluşturulan embriyolara genetik tarama yapmak yoluyla sağlıklı çocuk sahibi olabilirler.
Turner Sendromu:
Kadında bir X kromozomunun yokluğu (45, X0) ya da yapısal bozukluğu nedeniyle ortaya çıkan ve 2500 kız çocukta 1 ortaya çıkan genetik bir hastalıktır. Hastaların yaklaşık %5’inde Y kromozomu da bulunabilir.
Kısa boy, yele boyun, düşük saç çizgisi, büyüme geriliği, ergenliğe girmede gecikme, adet görmeme, fibröz bant şeklinde yumurtalıklar sık karşılaşılan önemli belirtilerdir. Hastaların yaklaşık yarısında kalp-damar hastalıkları, işitme kaybı ve görme sorunları bulunur.
Genellikle yumurtalık fonksiyonunun erken kaybı söz konusudur. Bu tip hastalar Tüp Bebek yöntemiyle oluşturulan embriyolara genetik tarama yapmak yoluyla sağlıklı çocuk sahibi olabilirler.
Frajil X Sendromu:
Erkeklerde 1/3600, kadınlarda 1/5000 oranına görülen ve ailesel zeka geriliklerinin en sık nedenlerinden biridir. Frajil X sendromu, X kromozomu üzerinde bulunan FMR-1 geninin aktif olmaması sonucu ortaya çıkar. Bozukluk nedeniyle X kromozomunun bu bölgesi kırılgandır.
Kızlarda gelişme ve konuşma geriliği daha ön plandayken, erkeklerde zihinsel gerilik ve otizm ön plandadır. Frajil X Sendromuna sahip kadınlarda primer over yetmezliği, infertilite ve erken menopoz belirtileriyle sık karşılaşılır. Bu tip hastalar Tüp Bebek yöntemiyle oluşturulan embriyolara genetik tarama yapmak yoluyla sağlıklı çocuk sahibi olabilirler.
Resiprokal translokasyon, iki farklı kromozomdan ayrılan parçaların yer değiştirmesidir. Genellikle kromozom materyal kaybı olmadığından dengelidir. Robertsonyan translokasyon, bir kromozomun başka bir kromozoma tutunmasıyla ortaya çıkmaktadır. İki akrosentrik kromozomun (13,14,15,21 ve 22) sentromeri üzerinden ya da sentromere yakın bölgesinden kırılıp birbirleri ile birleşme durumudur.
Yaklaşık 500 kişiden 1’inde translokasyon görülmesine rağmen translokasyonların niçin oluştukları halen anlaşılamamıştır. Kromozomların yumurta ve sperm oluşumu veya döllenme sırasında sık sık kırılır ve tekrar birleşir. Bu değişimler bazen sorunlara yol açmaktadır ve bu değişimler bizim kontrolümüz dışında oluşmaktadır.
İncelediğimiz her iki translokasyon tipinde de kromozomlar yeniden düzenlenmektedir. Dolayısıyla kromozomal materyalde artma veya azalma yoktur. Buna dengeli translokasyon denir. Dengeli translokasyon taşıyan bir kişi genellikle bundan etkilenmez ve çoğu kez translokasyona sahip olduğunun farkında değildir. Bu durum yalnızca çocuk sahibi olunacağı zaman önem kazanır. Çünkü çocuk dengesiz translokasyon olarak adlandırdığımız translokasyonu taşıyabilir.
Eğer ebeveynlerden birisi dengeli translokasyon taşıyor ise, çocuğa bir kromozomdan fazladan parça içeren ve/veya diğer bir kromozomun bir parçasının kaybolmuş olduğu dengesiz translokasyon aktarılabilir. Ebeveynleri normal kromozoma sahip olsa bile, bazen çocuk translokasyonla doğabilir. Buna ‘de novo’ (Latince’ den) ya da “ilk kez ortaya çıkan” denir. Bu durumda ebeveynlerin aynı anormal kromozom yapısına sahip başka bir çocuğa sahip olma ihtimali çok düşüktür. Dengesiz translokasyona sahip bir çocukta öğrenme yeteneğinin kaybolması, gelişme geriliği veya sağlık sorunları görülebilir. Bunların şiddeti kromozomun kaybolan bölgesinin büyüklüğüne ve yerine bağlıdır. Çünkü kromozomların bazı kısımları diğer kısımlarından daha önemlidir.
Turner Sendromu:
Kadında bir X kromozomunun yokluğu (45, X0) ya da yapısal bozukluğu nedeniyle ortaya çıkan ve 2500 kız çocukta 1 ortaya çıkan genetik bir hastalıktır. Hastaların yaklaşık %5’inde Y kromozomu da bulunabilir.
Kısa boy, yele boyun, düşük saç çizgisi, büyüme geriliği, ergenliğe girmede gecikme, adet görmeme, fibröz bant şeklinde yumurtalıklar sık karşılaşılan önemli belirtilerdir. Hastaların yaklaşık yarısında kalp-damar hastalıkları, işitme kaybı ve görme sorunları bulunur.
Genellikle yumurtalık fonksiyonunun erken kaybı söz konusudur. Bu tip hastalar Tüp Bebek yöntemiyle oluşturulan embriyolara genetik tarama yapmak yoluyla sağlıklı çocuk sahibi olabilirler.
Kadın infertilitesinde önemli yer tutan genetik bozuklukların başında Turner Sendromu, Frajil X Sendromu ve translokasyonlar gelmektedir.
Genetik hastalıkları 2 ana başlıkta toplamak mümkündür. Bunlar, kromozom ve tek gen hastalıklarıdır. Kromozomal hastalıklar, normalde 23 çift (46) olan ve kromozom adı verilen yapıların sayısında eksiklik/fazlalık olması veya kromozomlardan birisinde yapısal eksiklik/fazlalık bulunması durumunda gözlenirler. Sayıları yirmi bini geçen tek gen hastalıkları ise, kromozomlar üzerinde yer alan ve gen adı verilen yapılarda meydana gelen genetik değişimler (mutasyon) sonrasında ortaya çıkar. Ayrıca, genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimi ile ortaya çıkan multifaktöriyel hastalıklar ile yine hücre içerisinde bulunan ve mitokondri adı verilen yapıların içerisinde bulunan ayrı bir DNA üzerindeki genetik değişimler sonrasında oluşan hastalıklarda bu gruptadır.
Tek gen hastalıkları olarak ifade edilen DNA hastalıklarından birisi için çiftlerde taşıyıcılık saptanması veya çiftlerden birisinin bir genetik hastalığa sahip olması durumunda ailenin doğacak bebeklerinde genetik hastalığın görülme ihtimali %25 ile %50 arasında değişmektedir. Mevcut olan yüksek risk nedeniyle bu tür çiftlerde PGD önerilmektedir. Bu işlemin asıl amacı, aileyi gebelik sonlandırılmasına bağlı tıbbi ve psikolojik travmalardan korunmak ve sağlıklı çocuk sahibi olmalarını sağlamaktır. Ayrıca; kordon kanı ve/veya kemik iliği nakli ile tedavi şansı olan Talasemi vb. bir hastalığa sahip çocukları olan çiftlerin embriyolarında HLA (doku) tiplemesi yapılması ile bu ailelerin hem sağlıklı çocuk sahibi olmaları hem de hasta çocukları için bir tedavi imkanına kavuşmaları amaçlanmaktadır.
Günümüzde, tek gen hastalıklarının neredeyse tamamı embriyo aşamasında tanımlanabilir. Burada önemli olan nokta, hasta çocukta veya çiftlerde daha önceden yapılmış olan DNA testleri ile hastalığa neden olan genetik değişimin (mutasyon) saptanmış ve hastalık tanısının kesinleşmiş olmasıdır. Ancak; uygulanan PGD işlemi, embriyonun tüm genetik hastalıklar açısından taranmasını değil sadece daha önceden tanımlanmış olan genetik hastalığa ilişkin bir incelemeyi kapsamaktadır. PGD uygulamaları; Akdeniz anemisi (Talasemi), Kistik Fibrozis, Spinal Musküler Atrofi (SMA), Hemofili, Duchenne/Becker Kas Distrofisi gibi birçok genetik hastalık için sıklıkla yapılmaktadır.
PGD işlemi, kan vb. örneklerden yapılan genetik testlere göre çok daha zor ve zahmetlidir. Bunun en büyük nedeni de incelemenin embriyodan alınan tek bir hücre (blastomer) üzerinde gerçekleştirilmesidir. Bu nedenle; PGD öncesinde, genellikle 1-2 ay süren ve set-up adı verilen bir ön hazırlık yapılması zorunludur. Ön hazırlık aşamasında; mutasyonların doğrulanması, embriyolarda yapılacak olan PGD işleminde kullanılacak hastalığa özgü malzemenin tek hücreden yapılacak çalışmaya uygun şekilde dizayn edilmesi ve tek hücre üzerinde denenmesi, hata payını azaltmak için kullanılan aileye özgü olan belirteçlerin saptnarak denenmesi sonrasında set-up aşaması tamamlanmış olur. Tek gen hastalığı yada taşıyıcılığı bulunan ve preimplantasyon genetik tanı (PGD) işlemi için bir Tüp Bebek merkezine başvuran çiftler ancak set-up aşaması tamamlandıktan sonra tüp bebek tedavisine alınabilirler.
PGD uygulamalarında, tüm güvenlik aşamalarına rağmen yine de ~%5 oranında allelik drop out (alellerden birinin amplifiye olamaması) olasılığı ve yine kullanılan teknikten kaynaklanan %1-3 oranında yanlış negatif ve yanlış pozitif sonuç alma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, değerlendirme sonrasında sağlıklı olduğu belirlenen embriyoların anne adayına transferi sonrasında gebelik oluşması durumunda, 11. haftada alınan koryonik doku örneğinde veya 16. haftada yapılan amniyosentez işlemi sonrasında DNA testleri ile PGT işleminin doğrulaması yapılmalıdır.
Erkeklerde 1/3600, kadınlarda 1/5000 oranına görülen ve ailesel zeka geriliklerinin en sık nedenlerinden biridir. Frajil X sendromu, X kromozomu üzerinde bulunan FMR-1 geninin aktif olmaması sonucu ortaya çıkar. Bozukluk nedeniyle X kromozomunun bu bölgesi kırılgandır.
Kızlarda gelişme ve konuşma geriliği daha ön plandayken, erkeklerde zihinsel gerilik ve otizm ön plandadır. Frajil X Sendromuna sahip kadınlarda primer over yetmezliği, infertilite ve erken menopoz belirtileriyle sık karşılaşılır. Bu tip hastalar Tüp Bebek yöntemiyle oluşturulan embriyolara genetik tarama yapmak yoluyla sağlıklı çocuk sahibi olabilirler.
Erkek Ve Kadında Translokasyonlar
Translokasyon, kromozom yapısının olması gerekenden daha farklı olmasıdır. Bu farklılık sperm ve yumurta hücresinin oluşması ya da döllenmesi esnasında meydana gelebilir. Yapısı değişmiş olan kromozom babadan ya da anneden alınabilir.Resiprokal translokasyon, iki farklı kromozomdan ayrılan parçaların yer değiştirmesidir. Genellikle kromozom materyal kaybı olmadığından dengelidir. Robertsonyan translokasyon, bir kromozomun başka bir kromozoma tutunmasıyla ortaya çıkmaktadır. İki akrosentrik kromozomun (13,14,15,21 ve 22) sentromeri üzerinden ya da sentromere yakın bölgesinden kırılıp birbirleri ile birleşme durumudur.
Yaklaşık 500 kişiden 1’inde translokasyon görülmesine rağmen translokasyonların niçin oluştukları halen anlaşılamamıştır. Kromozomların yumurta ve sperm oluşumu veya döllenme sırasında sık sık kırılır ve tekrar birleşir. Bu değişimler bazen sorunlara yol açmaktadır ve bu değişimler bizim kontrolümüz dışında oluşmaktadır.
İncelediğimiz her iki translokasyon tipinde de kromozomlar yeniden düzenlenmektedir. Dolayısıyla kromozomal materyalde artma veya azalma yoktur. Buna dengeli translokasyon denir. Dengeli translokasyon taşıyan bir kişi genellikle bundan etkilenmez ve çoğu kez translokasyona sahip olduğunun farkında değildir. Bu durum yalnızca çocuk sahibi olunacağı zaman önem kazanır. Çünkü çocuk dengesiz translokasyon olarak adlandırdığımız translokasyonu taşıyabilir.
Eğer ebeveynlerden birisi dengeli translokasyon taşıyor ise, çocuğa bir kromozomdan fazladan parça içeren ve/veya diğer bir kromozomun bir parçasının kaybolmuş olduğu dengesiz translokasyon aktarılabilir. Ebeveynleri normal kromozoma sahip olsa bile, bazen çocuk translokasyonla doğabilir. Buna ‘de novo’ (Latince’ den) ya da “ilk kez ortaya çıkan” denir. Bu durumda ebeveynlerin aynı anormal kromozom yapısına sahip başka bir çocuğa sahip olma ihtimali çok düşüktür. Dengesiz translokasyona sahip bir çocukta öğrenme yeteneğinin kaybolması, gelişme geriliği veya sağlık sorunları görülebilir. Bunların şiddeti kromozomun kaybolan bölgesinin büyüklüğüne ve yerine bağlıdır. Çünkü kromozomların bazı kısımları diğer kısımlarından daha önemlidir.
Genetik Hastalıklar
Bireylerin, taşıdıkları kalıtsal hastalığı değişik oranlarda çocuklarına aktarma riskleri nedeniyle genetik hastalıkların kişilerde belirlenmesi sağlıklı çocuk sahibi olabilmeleri için önemlidir. Günümüzde, farklı DNA analiz teknikleri kullanılarak çok sayıda kalıtsal hastalığın postnatal (doğum sonrası) hatta prenatal (gebelikte) döneminde tanımlanabilmesi mümkün hale gelmiştir.Kadın infertilitesinde önemli yer tutan genetik bozuklukların başında Turner Sendromu, Frajil X Sendromu ve translokasyonlar gelmektedir.Turner Sendromu:
Kadında bir X kromozomunun yokluğu (45, X0) ya da yapısal bozukluğu nedeniyle ortaya çıkan ve 2500 kız çocukta 1 ortaya çıkan genetik bir hastalıktır. Hastaların yaklaşık %5’inde Y kromozomu da bulunabilir.
Kısa boy, yele boyun, düşük saç çizgisi, büyüme geriliği, ergenliğe girmede gecikme, adet görmeme, fibröz bant şeklinde yumurtalıklar sık karşılaşılan önemli belirtilerdir. Hastaların yaklaşık yarısında kalp-damar hastalıkları, işitme kaybı ve görme sorunları bulunur.
Genellikle yumurtalık fonksiyonunun erken kaybı söz konusudur. Bu tip hastalar Tüp Bebek yöntemiyle oluşturulan embriyolara genetik tarama yapmak yoluyla sağlıklı çocuk sahibi olabilirler.
Kadın infertilitesinde önemli yer tutan genetik bozuklukların başında Turner Sendromu, Frajil X Sendromu ve translokasyonlar gelmektedir.
Genetik hastalıkları 2 ana başlıkta toplamak mümkündür. Bunlar, kromozom ve tek gen hastalıklarıdır. Kromozomal hastalıklar, normalde 23 çift (46) olan ve kromozom adı verilen yapıların sayısında eksiklik/fazlalık olması veya kromozomlardan birisinde yapısal eksiklik/fazlalık bulunması durumunda gözlenirler. Sayıları yirmi bini geçen tek gen hastalıkları ise, kromozomlar üzerinde yer alan ve gen adı verilen yapılarda meydana gelen genetik değişimler (mutasyon) sonrasında ortaya çıkar. Ayrıca, genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimi ile ortaya çıkan multifaktöriyel hastalıklar ile yine hücre içerisinde bulunan ve mitokondri adı verilen yapıların içerisinde bulunan ayrı bir DNA üzerindeki genetik değişimler sonrasında oluşan hastalıklarda bu gruptadır.
Tek gen hastalıkları olarak ifade edilen DNA hastalıklarından birisi için çiftlerde taşıyıcılık saptanması veya çiftlerden birisinin bir genetik hastalığa sahip olması durumunda ailenin doğacak bebeklerinde genetik hastalığın görülme ihtimali %25 ile %50 arasında değişmektedir. Mevcut olan yüksek risk nedeniyle bu tür çiftlerde PGD önerilmektedir. Bu işlemin asıl amacı, aileyi gebelik sonlandırılmasına bağlı tıbbi ve psikolojik travmalardan korunmak ve sağlıklı çocuk sahibi olmalarını sağlamaktır. Ayrıca; kordon kanı ve/veya kemik iliği nakli ile tedavi şansı olan Talasemi vb. bir hastalığa sahip çocukları olan çiftlerin embriyolarında HLA (doku) tiplemesi yapılması ile bu ailelerin hem sağlıklı çocuk sahibi olmaları hem de hasta çocukları için bir tedavi imkanına kavuşmaları amaçlanmaktadır.
Günümüzde, tek gen hastalıklarının neredeyse tamamı embriyo aşamasında tanımlanabilir. Burada önemli olan nokta, hasta çocukta veya çiftlerde daha önceden yapılmış olan DNA testleri ile hastalığa neden olan genetik değişimin (mutasyon) saptanmış ve hastalık tanısının kesinleşmiş olmasıdır. Ancak; uygulanan PGD işlemi, embriyonun tüm genetik hastalıklar açısından taranmasını değil sadece daha önceden tanımlanmış olan genetik hastalığa ilişkin bir incelemeyi kapsamaktadır. PGD uygulamaları; Akdeniz anemisi (Talasemi), Kistik Fibrozis, Spinal Musküler Atrofi (SMA), Hemofili, Duchenne/Becker Kas Distrofisi gibi birçok genetik hastalık için sıklıkla yapılmaktadır.
PGD işlemi, kan vb. örneklerden yapılan genetik testlere göre çok daha zor ve zahmetlidir. Bunun en büyük nedeni de incelemenin embriyodan alınan tek bir hücre (blastomer) üzerinde gerçekleştirilmesidir. Bu nedenle; PGD öncesinde, genellikle 1-2 ay süren ve set-up adı verilen bir ön hazırlık yapılması zorunludur. Ön hazırlık aşamasında; mutasyonların doğrulanması, embriyolarda yapılacak olan PGD işleminde kullanılacak hastalığa özgü malzemenin tek hücreden yapılacak çalışmaya uygun şekilde dizayn edilmesi ve tek hücre üzerinde denenmesi, hata payını azaltmak için kullanılan aileye özgü olan belirteçlerin saptnarak denenmesi sonrasında set-up aşaması tamamlanmış olur. Tek gen hastalığı yada taşıyıcılığı bulunan ve preimplantasyon genetik tanı (PGD) işlemi için bir Tüp Bebek merkezine başvuran çiftler ancak set-up aşaması tamamlandıktan sonra tüp bebek tedavisine alınabilirler.
PGD uygulamalarında, tüm güvenlik aşamalarına rağmen yine de ~%5 oranında allelik drop out (alellerden birinin amplifiye olamaması) olasılığı ve yine kullanılan teknikten kaynaklanan %1-3 oranında yanlış negatif ve yanlış pozitif sonuç alma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, değerlendirme sonrasında sağlıklı olduğu belirlenen embriyoların anne adayına transferi sonrasında gebelik oluşması durumunda, 11. haftada alınan koryonik doku örneğinde veya 16. haftada yapılan amniyosentez işlemi sonrasında DNA testleri ile PGT işleminin doğrulaması yapılmalıdır.
